Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler des Mikrobiologischen Instituts – Klinische Mikrobiologie, Immunologie und Hygiene der FAU Erlangen-Nürnberg und des Universitätsklinikums Erlangen haben ein Stoffwechselprodukt entdeckt, das die Vermehrung des Erregers einer schweren Lungenentzündung und nachfolgender chronischer Entzündungszustände hemmt.
Das Bakterium Coxiella burnetii befällt vor allem Schafe und Ziegen, bei denen es sich in hoher Konzentration in der Plazenta findet und beim Lammen freigesetzt wird. Beim Menschen kann es nach Inhalation eine Lungenentzündung auslösen, das sogenannte akute Q-Fieber, bei dem sich die Bakterien in den Makrophagen (Fresszellen) der Lunge vermehren. Immer wieder kommt es zu Ausbrüchen von Q-Fieber, der bisher größte zwischen 2007 und 2010 in den Niederlanden mit mehr als 4000 Erkrankten.
Meist führt die Immunreaktion zu einer Abtötung der Bakterien und einer Auflösung der Entzündungsreaktion innerhalb von wenigen Wochen. Bei einem Teil der Patienten entwickelt sich jedoch eine chronische Form des Q-Fiebers mit Beteiligung verschiedener Organe, insbesondere auch der Herzinnenhaut und des Gefäßsystems, die eine langwierige, nur begrenzt wirksame Behandlung mit Antibiotika erfordert. Bisher ist nicht gut verstanden, welche immunologischen Faktoren den Schutz vor chronischem Q-Fieber vermitteln.
In einer kürzlich im Fachjournal EMBO Molecular Medicine veröffentlichten Forschungsarbeit gelang es der Arbeitsgruppe von Prof. Roland Lang am Institut für Klinische Mikrobiologie, Immunologie und Hygiene des Universitätsklinikums Erlangen nachzuweisen, dass die Produktion des Stoffwechselprodukts Itaconat durch infizierte Makrophagen einen wesentlichen Abwehrmechanismus gegen Coxiella burnetii darstellt. Zunächst wurde in dem Projekt, das vom Sonderforschungsbereich 1181 („Schaltstellen zur Auflösung von Entzündung“) gefördert und in Kooperation mit der Arbeitsgruppe von Prof. Anja Lührmann am gleichen Institut durchgeführt wurde, ein Mausmodell der Coxiella burnetii-Infektion etabliert. Analysen mit Makrophagen ergaben, dass diese nach Infektion mit Coxiella burnetii das Enzym Aconitatdecarboxylase 1 (ACOD1) produzierten, welches Cis-Aconitat – ein Zwischenprodukt des Zitratzyklus in den Kraftwerken der Zellen – in Itaconat umwandelt. Fehlt den Makrophagen das ACOD1-Gen, dann können sie kein Itaconat produzieren und es kommt zur ungehemmten Vermehrung von Coxiella burnetii. Der schützende Effekt von ACOD1 und Itaconat zeigte sich auch nach Infektion im Mausmodell durch eine stark erhöhte Erregerlast in Lunge und Leber. Die Zugabe von Itaconat zu Makrophagen in der Kulturschale, aber auch die Behandlung der ACOD1-defizienten Mäuse nach Infektion mit Itaconat, führten zu einer Kontrolle des Bakterienwachstums. In einer Bakterienkultur bewirkte Itaconat eine direkte Hemmung der Vermehrung von Coxiella burnetii.
Interessanterweise produzierten Makrophagen des Menschen im Vergleich zu denen von Mäusen deutlich geringere Mengen von Itaconat und erlaubten das Wachstum von Coxiella burnetii, was aber durch Behandlung mit Itaconat ebenfalls gehemmt wurde.
Diese Ergebnisse zeigen, dass der körpereigene Immunmetabolit Itaconat in der Abwehr des Q-Fiebers eine wichtige Rolle spielt und dabei auch das Ausmaß der Entzündungsreaktion reguliert. Aufgrund der begrenzten Behandlungsoptionen mit Antibiotika erscheint der ACOD1-Itaconat Signalweg als interessanter Kandidat für neue Ansätze zur Therapie des chronischen Q-Fiebers.
Originalpublikation: Kohl L, Siddique MNAA, Bodendorfer B, Berger R, Preikschat A, Daniel C, Ölke M, Liebler-Tenorio E, Schulze-Luehrmann J, Mauermeir M, Yang KT, Hayek I, Szperlinski M, Andrack J, Schleicher U, Bozec A, Krönke G, Murray PJ, Wirtz S, Yamamoto M, Schatz V, Jantsch J, Oefner P, Degrandi D, Pfeffer K, Mertens-Scholz K, Rauber S, Bogdan C, Dettmer K, Lührmann A, Lang R. Macrophages inhibit Coxiella burnetii by the ACOD1-itaconate pathway for containment of Q fever. EMBO Mol Med. 2022 Dec 7:e15931. doi: 10.15252/emmm.202215931. Epub ahead of print. PMID: 36479617.
Quelle: Pressemitteilung der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg 01/2023