23.06.2016

Robert-Koch-Preis 2016 geht an zwei Immunologen

Die Preisträger 2016: li. Professor Mantovani; re. Professor Nussenzweig

Die Robert-Koch-Stiftung verleiht den mit 100.000 Euro dotierten Robert-Koch-Preis 2016 zu gleichen Teilen an die Professoren Alberto Mantovani, Humanitas University, Mailand, Italien, und Michel C. Nussenzweig, Rockefeller University/Howard Hughes Medical Institute, New York, USA. Mit dem Preis werden die bahnbrechenden Forschungsarbeiten beider Immunologen gewürdigt, aus denen sich neue Behandlungsmöglichkeiten etwa bei Krebs oder bei der Bekämpfung von HIV-Infektionen ergeben haben. Die Preise werden während eines Festakts am 4. November 2016 in der Berlin-Brandenburgischen Akademie der Wissenschaften in Berlin überreicht.

Alberto Mantovani
Professor Alberto Mantovani wird für seine wegweisenden Arbeiten zum Zusam-menhang zwischen Entzündungsreaktionen und Krebs ausgezeichnet. Mit seiner Beobachtung, dass sich Zellen des angeborenen Immunsystems rund um manche Krebsherde anreichern, eröffnete er ein vollkommen neues Forschungsfeld. Mantovani gelang der Nachweis, dass Fresszellen, die zu den normalen Bestandteilen von Entzündungsreaktionen gehören, im sauerstoffarmen Mikromilieu von Tumoren umprogrammiert und in den Dienst des Tumorwachstums gestellt werden können. Die so genannten „Tumor-assoziierten Makrophagen“ (TAM) verhalten sich wie „korrupte Polizisten“: Sie fördern die Vermehrung von Krebszellen, setzen Angiogenesefaktoren frei, die das Einsprießen von Blutgefäßen in den Tumor begünstigen, und machen das umliegende Gewebe durch die Freigabe von Enzymen durchlässiger für Tumorzellen, was wiederum die Metastasenbildung fördern kann. Außerdem tragen sie zur Schwächung der körpereigenen Anti-Tumor-Immunität bei, indem sie in Lymphozyten molekulare „Bremsen“, die so genannten „Checkpoints“, auslösen.

Mit der Eigenschaftsbestimmung der beteiligten Chemokine und deren Rezeptoren konnte Mantovani zeigen, wie chronische Entzündungen Krebs den Weg ebnen und die Metastasenbildung fördern. Diese Studien leiteten ein Umdenken in Bezug auf Krebs ein, weg von der Tumorzellen fokussierten Sichtweise hin zu einem breiteren Blickwinkel, der auch die schädigende Wirkung und „Zähmung“ von Immunzellen umfasste, als grundlegenden Bestandteil der „ökologischen Nische“ von Neoplasien. Aus dieser veränderten Sichtweise heraus werden nun Ansätze für Immuntherapien entwickelt, die bei den „Checkpoints“ und „korrupten Polizisten“ ansetzen.

Michel C. Nussenzweig
Professor Michel C. Nussenzweig entdeckte bei seiner bahnbrechenden Arbeit breit neutralisierende Antikörper gegen HIV-1 und stellte fest, dass diese ein sicheres und wirksames Immunotherapeutikum für infizierte Menschen darstellen. Nussenzweig widmete sich einem grundlegenden Problem der Immunologie – dem Mangel an detaillierten Erkenntnissen zur Antikörperreaktion im menschlichen Körper – indem er robuste, skalierbare Verfahren zum Klonen von Antikörpergenen aus einzelnen menschlichen B-Zellen entwickelte. Diesen Ansatz nutzte er zunächst, um festzustellen, wie sich bei normalen Individuen die Toleranz entwickelt, und später dann für die Forschung zu Antikörpern gegen HIV-1.

Antikörper, die HIV-1 neutralisieren, wurden bereits in der Frühphase der Epidemie isoliert. Zwar schützten diese Antikörper Makaken vor der Infektion, die Dosen waren jedoch so hoch, dass die Forschung antikörperbasierte Impfungen und Therapien wieder aufgab. Nussenzweigs Entdeckungen wirksamer HIV-1-Antikörper haben den Impfsektor neu belebt und den Weg für neue antikörperbasierte Verfahren zur Prävention und Therapie von HIV geebnet.

Den entscheidenden Durchbruch in diesem Bereich erzielte Nussenzweig, indem er seine Antikörper-Klonverfahren auf Antikörper gegen HIV anwandte. Seine Arbeit und die anderer, die seine Methoden rasch übernahmen, führte zur Entdeckung natürlich entstehender HIV-Antikörper, die um Größenordnungen potenter waren als die zuvor bekannten. Darüber hinaus enthüllten sie neue, verwundbare Angriffsziele. Die neuen Antikörper neutralisierten bis zu 95 % aller HIV-1-Stämme einzeln und nahezu alle bekannten Stämme in Kombination, sogar in sehr geringer Konzentration.

Die Klonexperimente zu Antikörpern haben gezeigt, dass HIV-1-Antikörper sich von allen anderen Antikörpern gegen Pathogene unterscheiden, und zwar durch ihre hohe somatische Mutationsrate. Diese Beobachtung brachte Nussenzweig auf die Idee, dass diese Antikörper durch wiederholtes Aufeinanderfolgen von Antikörpermutation, Selektion und Entkommen des Virus entstehen. Weiter stellte Nussenzweig fest, dass diese sequenzielle Immunisierung solche Antikörper bei Mäusen hervorbringen kann. Seine Erkenntnisse dienen als Grundlage für neue Impfstudien an Menschen.

Neben seiner Arbeit zu Impfstoffen kam Nussenzweig ebenso zu der Erkenntnis, dass die passive Verabreichung der von ihm geklonten Antikörper die Infektion bei humanisierten, chronisch SHIV-infizierten Mäusen und Makaken eindämmen kann. Darüber hinaus konnte er zeigen, dass eine einzige Injektion mit Antikörpern bei Makaken einen SHIV-Impfschutz bis zu 23 Wochen ermöglichte und schlussfolgerte einen Zusammenhang zwischen Serumkonzentration der Antikörper und Schutz-wirkung.

Die Ergebnisse seiner vorklinischen Studien führten Nussenzweig zu klinischen Phase-1-Studien an HIV-1-infizierten Personen. Seine bahnbrechenden Studien an Menschen ergaben, dass Antikörper eine sichere und wirksame Methode für Prävention und Therapie von HIV-1 beim Menschen darstellen. Eine einzige Infusion eines seiner Antikörper namens 3BNC117 war gut verträglich, reduzierte rasch die Viruslast infizierter Personen um durchschnittlich 1,48 log, und der Effekt blieb 4 Wochen lang signifikant. Darüber hinaus aktivierten die Infusionen mit Antikörpern eine endogene Immunantwort des Wirts gegen den Virus und beschleunigten die Heilung von Virus und infizierten Zellen.

Anhand seiner Ergebnisse schlug Nussenzweig vor, Antikörper viertel- oder halb-jährlich zu verabreichen, zur Behandlung oder als passiven Schutz beim Menschen. Zur Erprobung dieser Idee laufen derzeit klinische Studien.